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Targeting STAT5 oligomerization in leukemia

Abstract
Krebs ist eine weit verbreitete Krankheit mit hoher Sterblichkeit. In der Therapie wurden Fortschritte in Richtung längeres Überleben und Lebensqualität der Patienten erzielt. Aufgrund der gemeinsamen Resistenzentwicklung und schwerer Nebenwirkungen ist es jedoch entscheidend, neuartige, zielgerichtete Krebstherapien zu entwickeln, die sicherer und effizienter sind. Die häufigsten Gründe für schwere Nebenwirkungen von Krebstherapeutika sind entweder, dass sie nicht zielgerichtet sind, wie z.B. eine Chemotherapie, oder dass eine gezielte Therapie nicht spezifisch für Krebszellen ist, sondern viele gesunde essentielle Zelltypen trifft. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass die Oligomerisierung von onkogenen STAT5-Transkriptionsfaktoren in leukämischen Zellen stattfindet, aber nicht in gesunden Zelltypen. Darüber hinaus validierten genetische Ansätze die Wirksamkeit der Blockade der STAT5-Oligomerisierung als verwundbarer Knoten zur Normalisierung einer übermäßigen Transkription von Onkogenen. Unser Ziel ist es, neuartige Therapeutika für die Behandlung von hämatopoetischen Krebserkrankungen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) als Primärindikation zu entwickeln. Für die Identifizierung von wirksamen niedermolekularen Inhibitoren haben wir ein einzigartiges phänotypisches Screening-System entwickelt. Mit diesem innovativen System haben wir kürzlich drei Treffer aus verschiedenen Chemotypen identifiziert, die eine direkte Interaktion mit der STAT5 N-Domäne zeigen und eine vielversprechende Wirksamkeit zeigen. Mit Unterstützung des Spin-off Fellowship-Programms streben wir eine weitere biologische Validierung des Therapiekonzepts und die Generierung einer hochauflösenden Ziel-Liganden-3D-Struktur an. Dies würde es uns schließlich ermöglichen, ein solides strukturbasiertes Entwicklungsprogramm für Leitsubstanzen in dem zukünftigen Spin-off-Unternehmen zu verfolgen. Unser Endprodukt ist ein Medikamentenkandidat und unser Kunde ist die Pharmaindustrie, die den Kandidaten zu einem vermarkteten Medikament weiterentwickelt. Der Endbegünstigte unseres Produkts ist der Patient, der an Leukämie oder anderen Krebsarten leidet und dem eine sichere und wirksame neuartige zielgerichtete Therapie angeboten wird.
Kurzbezeichnung
STAT5 inhibitors
Projektleitung
Orlova Anna
Laufzeit
01.11.19-30.04.21
Programm
FFG Spin-off Fellowship - 1. Ausschreibung
Art der Forschung
Angewandte Forschung
Beteiligte Vetmed-Organisationseinheiten
Abteilung für Funktionelle Krebsgenomik
Gefördert durch
FFG - Österreichische Forschungsförderungsgesellschaft, Sensengasse 1, 1090 Wien, Österreich
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