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CDK8 is a checkpoint blocking NK cell anti-tumor functions in triple negative breast cancer

Abstract
Beim dreifach negativen Brustkrebs, in der Fachwelt triple negatives Mammakarzinom (TNBC) genannt handelt es sich um eine aggressive Brustkrebsform, die etwa 15% der Brustkrebspatientinnen betrifft. Brustkrebs ist der häufigste Krebs bei Frauen und die zweithäufigste Krebs-Todesursache weltweit. Chemotherapie und chirurgische Entfernung sind bei TNBC Patienten die derzeit einzige Therapiemöglichkeit. TNBC Patienten haben derzeit eine geringe Langzeitüberlebenschance und ein hohes Rezidivrisiko. Die Notwendigkeit neue Therapieansätze zu finden ist daher gegeben. Neueste klinische Studien, in welchen Chemotherapie mit Antikörper vermittelter Blockade von Immun- Checkpoints kombiniert wurde konnten einen vielversprechenden und langfristigen klinischen Benefit der TNBC Patienten zeigen.Wir haben nun erste Ergebnisse, dass CDK8, ein wichtiger Zellregulator, in TNBC Zellen die Immunkontrolle steuert und die Tumorzellen vor dem Immunsystem schützt. Fehlt jedoch CDK8, werden die Tumore besser vom Immunsystem erkannt und eliminiert. Brustkrebszellen, denen CDK8 fehlt, metastasieren daher auch weniger. Unsere Experimente lassen den Schluss zu, dass CDK8 einen Prozess in Gang setzt, der den Tumorzellen hilft, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Wir haben außerdem erste Hinweise, dass CDK8 diverse Immuncheckpoints reguliert und somit einen idealen Angriffspunkt in der Krebstherapie des TNBC darstellt. Wir möchten jetzt kommerziell verfügbare Checkpoint Inhibitoren in unserem Modell testen um dem Mechanismus weiter auf den Grund zu gehen, CDK8 Inhibitoren in TNBC Mausmodellen testen sowie die Humanrelevanz in humanen Brustkrebszelllinien als auch Patientenmaterial überprüfen.Wir postulieren, dass CDK8 diverse Immun-Checkpoints reguliert, somit die Anti-Tumor Immunantwort auf verschiedenen Ebenen hemmt und sich daher als idealer Angriffspunkt in der Therapie eignet.
Kurzbezeichnung
CDK8 in TNBC cells blocks NK cell surveillance
Projektleitung
Gotthardt Dagmar
Laufzeit
01.06.20-31.05.22
Programm
Förderungsantrag - Wissenschaft und Forschung
Art der Forschung
Grundlagenforschung
Beteiligte Vetmed-Organisationseinheiten
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Gefördert durch
Stadt Wien, Rathausstraße 14-16, 1082 Wien, Österreich
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