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STAT5B als neuer prognostischer Marker für Thromboserisiko in Myeloproliferativen Neoplasien

Abstract
Myeloproliferative Neoplasmen (MPNs) sind heterogene Erkrankungen, die durch Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen entstehen und zur Expansion von reifen myeloischen Zellen führen. Ein für MPNs charakteristisches Merkmal ist die Dysplasie von Megakaryozyten (MK), wobei MKs verschiedene MPN-Pathologien verstärken. MPN-Treibermutationen, darunter die am häufigsten vorkommende JAK2V617F Mutation, aktivieren den JAK2-STAT5-Signalweg. Die Signaltransduktion durch STAT5 spielt in MPN eine ausschlaggebende Rolle. Die Haupttodesursache von MPN-Patienten sind Thromboembolien und sowohl MKs als auch die Anwesenheit von JAK2V617F sind an der Ausbildung von Thrombosen beteiligt. Die Identifizierung von Patienten mit hohem Thrombose-Risiko bleibt jedoch eine große klinische Herausforderung, da kaum Kriterien bekannt sind die das hohe Maß an Heterogenität von MPN-Erkrankungen stratifizieren können. Zusätzlich gibt es auch geschlechtsspezifische Unterschiede bei MPNs; Männer haben einen aggressiveren Krankheitsverlauf, während Frauen einen Phänotyp mit reifen MK und eine höhere Rate an venösen Thrombosen aufweisen. Die Mechanismen dieser geschlechtsspezifischen Unterschiede sind unbekannt. Unsere bisherigen Daten zeigen, dass eine erhöhte STAT5B-Expression bei MPN-Patienten mit dem Auftreten von Thrombosen korreliert. Außerdem führte eine erhöhte STAT5B-Expression in unserem murinen MPN-Modell zu einer schwereren Erkrankung und einer verstärkten MK-Differenzierung. Wir fanden ebenfalls auffällige geschlechtsspezifische Unterschiede in diesem Modell, welche die menschliche Erkrankung widerspiegeln.Wir stellen daher die Hypothese auf, dass eine erhöhte STAT5B Expression im Zusammenhang mit JAK2V617F zu einer Veränderung der Transkription, einer erhöhten MK- und Thrombozytendysplasie und einer erhöhten Inzidenz von Thrombosen führt. Diese Effekte sind in den beiden Geschlechtern unterschiedlich und werden über die Regulation des Östrogenrezeptors durch STAT5B gesteuert. Wir werden ein neues MPN-Mausmodell verwenden, um die Rolle einer erhöhten STAT5B-Expression auf MK-Dysplasie, Thrombozytenfunktion und Thrombose zu bestimmen. Um die STAT5B-gesteuerte Signalübertragung und Regulierung der MK-Differenzierung zu untersuchen, werden wir Transkriptom-Analysen an primären Mauszellen durchführen und MPN-Zelllinienmodelle mit erhöhter Expression und CRISPR/Cas9-Knockouts generieren. Diese Zellsysteme werden uns ermöglichen, den Crosstalk zwischen STAT5B, MK-Differenzierung und dem Östrogenrezeptor zu untersuchen und geschlechtsspezifische MPN-Phänotypen zu entschlüsseln. Dieses Projekt ist das erste, welches geschlechtsspezifische Unterschiede in der MPN-Pathogenese zu erklären versucht und möglicherweise eine neue Rolle für STAT5B als geschlechtsspezifischen Transkriptionsregulator der Hämatopoese/Megakaryopoese aufdeckt. Weiteres erwarten wir festzustellen, ob erhöhte STAT5B-Spiegel potenziell als prognostischer Marker für das Risiko thromboembolischer Ereignisse und den Krankheitsverlauf in MPN verwendet werden können. Diese Studie könnte außerdem eine weitlaufende Relevanz für thrombotische Erkrankungen und Mechanismen von geschlechtsspezifischen Unterschieden in anderen Leukämien haben.Das Projekt wird von Dr. Heidi Neubauer, Universitätsassistentin an der Veterinärmedizinischen Universität Wien, geleitet. Dr. Neubauer‘s Forschungsschwerpunkt liegt bei der Signaltransduktion und bei hämatologischen Malignomen.
Kurzbezeichnung
STAT5B as a prognostic marker of thrombosis in MPN
Projektleitung
Neubauer Heidi
Laufzeit
01.06.22-31.05.26
Programm
FWF Einzelprojekte
Art der Forschung
Grundlagenforschung
Beteiligte Vetmed-Organisationseinheiten
Institut für Tierzucht und Genetik, Abteilung für Funktionelle Krebsgenomik
Gefördert durch
FWF - Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung, Sensengasse 1, 1090 Wien, Österreich

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